Eserlerinde tabiatın büyüsünü, çiçeklerin ve çöl peyzajlarının mistik güzelliğini yansıtarak sanatıyla eşsiz bir üslup meydana getirmiştir.
O'Keeffe'nin sanat anlayışı deruni bir ruh halini, sade ve vurucu detaylarla tezahür ettirir. O, renk ve biçimi kullanmada devrinin ötesine geçmiş; çiçekleri, kemikleri ve geniş manzaraları büyük tuvallerde saf bir şekilde tasvir ederek, seyirciyi bu varlıkların özüne yolculuk yapmaya davet etmiştir. Bilhassa devasa çiçek tablolarıyla tanınan O'Keeffe, tabiatın mücerret tarafına yönelerek, onu daha derin, içsel bir bağlamda sunmayı istemiştir.
Eserlerinde sadeliği ön planda tutmuş olan sanatçı, gerçekçilikle soyutlama arasında ustaca bir denge kurar. Özellikle New Mexico çöllerinin geniş manzaraları ve kemikleri resmettiği eserleri, sanatının bir diğer veçhesini teşkil eder. Çölün sessizliği, dağların kudreti, ayın ışığı sanatçının paletinde buluşarak ebedî bir huzur hissi verir. Bu resimlerde, coğrafyadan beslenen ama onu aşmak için cebelleşen bir yolculuğun izlerini görmek mümkündür. O, sanatçılara has “aşma” hayalini Georgia’nın eserlerine baktıktan sonra sezebilirsiniz.
O'Keeffe'nin sanatına yön veren temel prensiplerden biri, tabiatla olan samimi ilişkisi ve içe doğru bir keşif arzusudur. Sanatı, kendi iç dünyası ile tabiatın ilham verici unsurlarının birleştiği bir mecra hâline gelmiştir. Onun resimlerinde, renkler ve biçimler derin bir anlam taşır.
Georgia O'Keeffe, 6 Mart 1986'da Santa Fe, New Mexico’da hayatını kaybetmiştir. O'Keeffe, Amerikan sanatında kendine has bir oda aralamış ve tabiatın güzelliklerini resmetmiştir. Kendi ifadesiyle “görünmeyeni görünür kılmak” gayesini sanatında başarıyla gerçekleştirmiştir; bu arzu onun sanatta bıraktığı mirasın en güzel nişanesidir.